Insufficienza ovarica precoce - Dott. Kunderfranco

Medico Chirurgo - Specialista in Ginecologia ed Ostetricia - Esperto in fisiopatologia della riproduzione umana
Dott. Kunderfranco Alessandro
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L'INSUFFICIENZA OVARICA PRECOCE
dott. Kunderfranco Alessandro

L’insufficienza ovarica precoce (POI) [1], altrimenti nota come POF, dall’inglese Premature Ovarian Failure descrive uno spettro di disturbi contraddistinti da ridotta efficienza riproduttiva e infertilità; è determinata da prematuro esaurimento ovocitario in presenza di un numero iniziale costituzionalmente ridotto di follicoli primordiali ovvero da un anomalo esaurimento prematuro nel tempo, oltre che da ridotta risposta dei follicoli alle gonadotropine (FSH e LH, ormoni prodotti dall’ipofisi deputati a controllare l’ovaio e quindi il ciclo mestruale e l’ovulazione).

La POI si caratterizza per la presenza di oligomenorrea (intervallo tra le mestruazioni maggiore di 35 giorni) sino alla amenorrea definitiva (ovvero cessazione dei cicli mestruali) associata a ipogonadismo ipergonadotropo (livelli sierici di FSH e di LH elevati e bassi livelli sierici di estradiolo) e per infertilità in donne prima dei 40 anni di età. Diversamente, una menopausa che si instaura entro i 40 e i 45 anni viene definita menopausa precoce [2].

La diagnosi di POI è basata sui sintomi, in particolare amenorrea primaria, cioè prima del menarca, o amenorrea secondaria da almeno 4 mesi, associata a livelli sierici di FSH elevati >25 UI/ml, riconfermati da una seconda misurazione a distanza di almeno 4 settimane [2].

In circa due terzi dei casi la POI è considerata idiopatica o inspiegata [2-4]; probabilmente contribuiscono alla POI sia la predisposizione genetica associata eventualmente a ulteriori anomalie genetiche (come mutazioni puntiformi o anomalie poligeniche non ancora identificate) [5-7], sia l’esposizione ambientale a fattori scatenanti. In un notevole numero di casi può essere presente familiarità per POI (30% dei casi), ma la prevalenza di questo fattore, la sua espressione relativa e la percentuale di POI attribuibile a fattori genetico-familiari sono sconosciute [5,7].

Nei rimanenti casi invece vengono individuate:
  • anomalie genetiche: ad esempio sindrome di Turner, la sindrome dell’X fragile o la sua “premutazione”, mutazioni a livello del cromosoma X e lo pseudoipoparitiroidismo di tipo Ia, oltre a difetti congeniti enzimatici come nel caso della mucopolisaccaridosi e della galattosemia;
  • patologie autoimmuni: una POI autoimmune è identificabile in circa il 4% delle donne affette da insufficienza ovarica precoce [8]. Determinata in primo luogo dall’isolamento di anticorpi antiovaio o anticorpi anti-cellule steroido-secernenti (cellule del Leydig testicolari, sincizio trofoblasto, cellule della teca) [8,9], anticorpi anti-gonadotropine e loro recettori [10,11], anticorpi anti-zona pellucida [12,13], oociti [14,15] e corpo luteo [14], dall’isolamento di linfociti ovarici T(CD4)+ e T(CD8)+, oltre alla dimostrazione istologica di un’ooforite autoimmune linfo-monocitaria [16]. Inoltre, esiste una forte associazione tra POI e altri disordini a carattere autoimmune come il morbo di Addison, la tiroidite autoimmune, il diabete mellito di tipo 1, la celiachia, l’albinismo, l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la miastenia gravis [17-22]. La molteplicità degli antigeni identificati e degli autoanticorpi correlati definisce la complessità di tale processo e le difficoltà nella loro determinazione a livello circolante;
  • terapie farmacologiche: è noto l’effetto negativo sulla fertilità, fino a quadri di POI conclamata, conseguente all’esposizione iatrogena a chemioterapia, soprattutto con agenti alchilanti come ciclofosfamide e cisplatino, oltre a terapie gonadotossiche con antracicline, tra cui doxorubicina e daunorubicina [23].
  • menopausa chirurgica: la chirurgia ginecologica per patologia benigna o maligna, tra cui ovviamente l’ovariectomia bilaterale, ma anche la cistectomia (asportazione di una cisti patologica dal restante parenchima ovarico sano) soprattutto se bilaterale e l’isterectomia semplice possono favorire la precocità della menopausa attraverso, soprattutto, la riduzione della vascolarizzazione ovarica [24];
  • terapie radianti: la terapia radiante può impattare negativamente sulla fertilità quando diretta verso gli organi riproduttivi o verso le strutture che producono gli ormoni dell’asse riproduttivo. Con l’aumentare dell’età, la dose radiante capace di determinare POI e infertilità diminuisce, alla luce del naturale declino nel tempo della riserva ovarica; inoltre, in epoca riproduttiva gli ovociti mostrano maggiore radiosensibilità rispetto all’età prepubere [23];
  • vaccini: in rarissimi casi, segnalazioni imputavano al vaccino anti-HPV (vaccino anti-papillomavirus) eventi di POI autoimmune, probabilmente scaturiti in primo luogo da adiuvanti presenti nel vaccino. Una recente revisione della letteratura ha scartato ogni dubbio riguardo la sicurezza di tali preparati [25];
  • cause ambientali: tra le cause ambientali che possono contribuire alla POI, vi è l’abitudine tabagica [26] come probabilmente alcune malattie infettive (il paramyxovirus o virus della parotite epidemica, unico agente infettivo che ha mai dimostrato la capacità di determinare un’ooforite autoimmune [27], l’HIV, il cytomegalovirus, il virus della varicella zoster, la tubercolosi, la malaria e l’infezione da shigella) [28]. Non mancano segnalazioni riguardo il possibile ruolo di contaminanti ambientali noti come interferenti endocrini (tra cui idrocarburi policiclici aromatici, benzene, diossina, ftalato, perfluorato e bisfenolo A) [29,30].

Secondo le linee guida ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) sulla POI [2], nell’ambito diagnostico, sono appropriate le seguenti indagini:
  • analisi del cariotipo;
  • esclusione di patologie genetiche autosomiche solo in presenza di fenotipi riconducibili a specifiche mutazioni genetiche;
  • esclusione di sindrome dell’X fragile o sua premutazione;
  • screening per anticorpi diretti contro il surrene (ACA o 21OHAbs) e per anticorpi diretti contro la ghiandola tiroidea (in particolar modo Ab-TPO).

In una donna in epoca riproduttiva, la diagnosi di POI impatta seriamente sulla qualità di vita per le importanti conseguenze associate alla malattia, incluso stress psicologico, infertilità, osteoporosi, disordini autoimmuni, accelerato deterioramento cognitivo, maggior rischio di patologia coronarica ischemica e maggior rischio di mortalità prematura [2,31].
La POI colpisce circa l’1% delle donne [2], la sua incidenza è di circa 1 caso su 100 donne prima dei 40 anni e circa 1 caso su 1000 donne prima dei 30 anni di età [32]; fenomeno probabilmente sottostimato visto che non è sempre identificabile la causa precisa in una parte significativa delle donne affette, oltre alla mancanza di test specifici e sensibili.

Nonostante trattasi di una condizione definitiva, nel 5-25% dei casi di donne con POI cosiddetta idiopatica, si può verificare un temporaneo recupero della funzionalità ovarica e della fertilità e, tra le donne con POI e cariotipo normale, circa il 50% può avere una attività ovarica spontanea intermittente, con la possibilità, seppur remota, di gravidanze [33]. Infatti, vi sono evidenze di ovulazione spontanea nel 5-10% dei casi di POI [34].

Considerando l’impatto determinato dalla sindrome dell’X fragile (che comporta una sensibile riduzione della finestra riproduttiva), in presenza di donna desiderosa di contraccezione ormonale, non mancano suggerimenti [31] a verificare, mediante analisi genetica, l’eventuale condizione di essere affetti (1 caso ogni 2500 donne) o portatori della sindrome dell’X fragile (circa 1 caso ogni 260 donne). Alla luce del risultato si renderebbe la donna libera e consapevole di posporre la gravidanza, oltre alla possibilità, per tempo, di indirizzarla a percorsi di criopreservazione ovocitaria [2].

Le donne con POI possono manifestare i sintomi tipici della menopausa, talvolta preceduti da alterazioni del ciclo mestruale. Vampate di calore e sudorazione notturna sono caratteristici della carenza estrogenica. Disconfort vaginale, sino alla sindrome genito-urinaria con secchezza e dispareunia (dolore ai rapporti) associata a sintomi urinari, impattano ulteriormente in modo negativo sulla qualità di vita percepita dalla donna affetta. Altri sintomi includono bassa libido e mancanza di energia, scarsa concentrazione, disturbi del sonno, cambiamenti d’umore e secchezza oculare [2].

Diversamente dai sintomi gravi e persistenti che si presentano nella menopausa chirurgica, i sintomi negli altri casi possono risultare diversi per intensità, ma soprattutto talvolta temporanei o intermittenti, riflettendo la fluttuazione dell’attività ovarica presente nell’istaurarsi della POI spontanea [1].

Non sono attualmente noti trattamenti medici in grado di aumentare l’attività ovarica, l’ovulazione e le possibilità di concepimento nella maggior parte delle POI definite idiopatiche; anche se in un sottogruppo di POI idiopatiche, accumunate da una malattia meno avanzata, la somministrazione di estrogeni ha incrementato i tassi di ovulazione spontanea [2].

Quando possibile, una terapia mirata all’agente causale della POI è da perseguire; sono segnalati infatti casi di ripristino della funzionalità ovarica in pazienti affette da celiachia che hanno eliminato il glutine dalla dieta; ripristino della funzionalità ovarica in casi di miastenia gravis sottoposte a timectomia, come casi di ripristino della funzionalità ovarica dopo terapia immunomodulante con corticosteroidi o immunoglobuline intravenose [31].

Oggigiorno, qualora la paziente POI ricerchi una gravidanza, il trattamento consigliabile è un percorso di procreazione medicalmente assistita con ovodonazione [2].

Punto cardine della gestione terapeutica della paziente POI è il counselling riguardo gli stili di vita (evitare il fumo, mantenere un peso forma e praticare un adeguato esercizio fisico) e riguardo la terapia ormonale sostitutiva (in modo da mitigare i rischi di salute a lungo termine derivanti da una menopausa patologicamente troppo anticipata, in particolar modo il rischio cardiovascolare, la sindrome genito-urinaria e il rischio osteoporotico) [2]. Come primo approccio è consigliata la terapia ormonale sostitutiva, mentre per coloro che non intendono concepire, la terapia estro-progestinica combinata (pillola contraccettiva), scongiura con maggiore efficacia ovulazione e conseguenti gravidanze e quindi potrebbe risultare preferibile [2]. Ad ogni modo, risulta indispensabile trattare con terapia estrogenica sostitutiva la donna affetta da POI almeno fino all’età media della menopausa fisiologica, attestabile attorno ai 50-51 anni [35].

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