Poor responder, criteri Bologna e gruppi poseidon - Dott. Kunderfranco

Tuttavia, con il miglioramento delle tecniche di crioconservazione, associato a un maggior utilizzo del protocollo di stimolazione che impiega antagonisti del GnRH (antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine), il rischio di OHSS risulta quasi del tutto annullato [2]. I cicli di congelamento e scongelamento sono diventati una valida alternativa al trasferimento embrionale a fresco [3], di conseguenza, la crioconservazione è diventata sempre più centrale nella pratica clinica di un Centro di PMA. Si è evidenziato che in certi Paesi il numero di nascite da transfer da scongelamento (FET) supera quelli da transfer da fresco [4].

Pertanto i tassi cumulativi di nati vivi per prelievo ovocitario (CLBR, cumulative live birth rate) che comprende i risultati sia del transfer a fresco sia di tutti i successivi eventuali FET, a seguito di una singola stimolazione ovarica è diventata una delle misure più significative del successo dei trattamenti di PMA di fertilizzazione in vitro [5]. È ormai assodato che la CLBR aumenta linearmente con il numero di ovociti recuperati nella singola iperstimolazione ovarica [6,7] e che il numero di ovociti recuperati associati alla massima CLBR per prelievo ovocitario è inversamente correlato con l’età materna [8].

La OHSS è contraddistinta fondamentalmente da aumento volumetrico delle ovaie con formazione nel loro contesto di multipli corpi lutei e da fuoriuscita di liquidi ricchi di proteine dal compartimento vascolare verso le cavità sierose (cosiddetto “terzo spazio”), determinando ascite, versamento pleurico ed edema periferico. Ne conseguono ipovolemia, iponchia ed emoconcentrazione, causando uno stato ipercoagulativo con associato aumentato rischio di trombosi periferica, insufficienza multiorgano e tromboembolia polmonare.

Gli obiettivi di un percorso di fertilizzazione in vitro sono [5]:

Il numero di ovociti recuperati, fattore indipendente nel predire la possibilità di gravidanza [1,9], e il numero di embrioni/blastocisti idonei per il trasferimento dipendono generalmente dalla dose di gonadotropine utilizzata [10], dal tipo di protocollo di stimolazione [11] e dal profilo della paziente [12,13], con particolare riferimento all’età e alla riserva ovarica [8,14].

A seguito della sempre più elevata prevalenza di donne che pospongono la maternità per motivi socioeconomici o per altri motivi, molte donne si affidano ai percorsi di PMA dopo i 35 anni se non addirittura verso i 40 anni [15]. Poiché nei cicli di fertilizzazione in vitro la donna in questi intervalli di età è contraddistinta da una prognosi riproduttiva peggiore, risulta cruciale una loro gestione rapida ed efficiente [16]. La cattiva prognosi della paziente over 35 è conseguente sia al naturale declino della qualità ovocitaria nel tempo, con maggiore incidenza di difetti cromosomici (tra cui maggior rischio di aneuploide, ossia variazioni di numero dei cromosomi) e successiva minor probabilità di fertilizzazione in vitro e formazione di embrioni idonei a essere trasferiti, sia perché presenta più comunemente una risposta subottimale alla iperstimolazione ovarica controllata.

Nella pratica odierna, più del 30% delle donne che iniziano un percorso di fecondazione in vitro è classificabile come POR [17] e come preventivabile la prevalenza di POR aumenta con l’età; donne con più di 40 anni risultano POR in circa il 50% [18].

Generalmente i costi della fertilizzazione in vitro risultano maggiori nelle categorie di pazienti che non rispondono in modo ottimale alla terapia, determinando spesso un impatto negativo sia psicologico sia finanziario, allorché in particolar modo siano necessari plurimi trattamenti prima dell’ottenimento della gravidanza. Inoltre, il forte impatto negativo dovuto al fallimento riproduttivo causa spesso l’interruzione anticipata (drop-out) del percorso riproduttivo assistito prima dell’ottenimento della gravidanza, anche in quei Paesi dove i percorsi di procreazione medicalmente assistita risultano coperti dal servizio sanitario nazionale [19].

Vi è una forte attenzione scientifica nel cercare di trovare rimedi a questa bassa efficienza riproduttiva anche perché, nella odierna pratica comune, una significativa proporzione di cicli di stimolazione ovarica controllata culmina con un recupero ovocitario scarso (<4 ovociti) o subottimale (4-9 ovociti) [7,20].

Una valutazione preliminare della riserva ovarica e, quindi, dell’ipotetica risposta alla terapia di iperstimolazione ovarica, risulta fondamentale al fine di individuare la strategia terapeutica ottimale, al fine di massimizzare le possibilità di un percorso riproduttivo di successo, e nel contempo diminuire i rischi intrinseci [21].

Una revisione sistematica della letteratura del 2011 riguardo la POR, comprendente 47 studi clinici randomizzati, evidenziò come, sino ad allora, fossero stati utilizzati ben 41 differenti criteri per definire la POR, con conseguente difficoltà nella comparazione diretta dei risultati e determinazione di informazioni universalmente condivisibili [22].

L’ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) per prima nel 2011 con la pubblicazione del lavoro di Ferraretti e colleghi [18] (criteri di Bologna), riconfermato in recente pubblicazione del 2019 [23], ha cercato di categorizzare la paziente con risposta subottimale alla iperstimolazione ovarica: la “poor responder” (POR). In seguito, alla luce di un criterio POR condiviso, negli studi relativi, si è determinata una maggiore uniformità delle pazienti coinvolte, permettendo di poter trarre maggiori informazioni scientifiche.

Per definire una paziente POR secondo i criteri di Bologna sono necessari almeno 2 delle 3 seguenti caratteristiche:

Per definizione, il termine POR si riferisce alla risposta della donna all’iperstimolazione ovarica controllata con gonadotropine esogene; risulta quindi imprescindibile aver affrontato almeno un ciclo di stimolazione ovarica standard prima di poter essere categorizzate come soggetti POR.

Diversamente una donna con più di 40 anni con indici di riserva ovarica scarsi mai sottoposta a iperstimolazione ovarica viene definita come “propensa”, a seguito di eventuale stimolazione, a risultare POR.

Nel 2016, con la pubblicazione da parte del gruppo multidisciplinare “Poseidon group”, è stata suggerita una nuova classificazione [24] stratificando ulteriormente in 4 sottocategorie la paziente definita POR secondo i criteri di Bologna. I criteri POSEIDON sono stati proposti per risolvere l’eterogeneità mostrata dalla POR designata dai criteri di Bologna [24-26].

Anche qui i criteri considerati sono l’età anagrafica (fattore determinante la possibilità di avere gameti geneticamente euploidi, ovvero senza anomalie cromosomiche), gli indici riconosciuti di riserva ovarica e l’eventuale risposta a precedenti tentativi di iperstimolazione ovarica [24].

L’obiettivo della stratificazione Poseidon è aiutare gli specialisti della riproduzione nello sciogliere la prognosi delle pazienti relativamente alla ricerca della gravidanza, al fine di adottare la strategia più efficace per ridurre il tempo di ricerca della gravidanza, ed anche, per poterla comunicare anticipatamente al fine di gestirne, di conseguenza, le aspettative [24,26].

L’età materna è un fattore prognostico fondamentale nei riguardi della ricerca della gravidanza mediante percorso di PMA. Infatti, considerando la stratificazione Poseidon, risultano avere maggiori possibilità di successo, in termini di tassi cumulativi di nati vivi per singola aspirazione (CLBR), coloro che appartengono rispettivamente al gruppo 1, seguiti dal gruppo 2, 3 e 4 [17].

I gruppi 1 e 2, accumunati da buona riserva ovarica, sono caratterizzati da una inaspettata risposta subottimale alla stimolazione ovarica che potrebbe essere determinata prevalentemente sia dal reclutamento asincrono dei follicoli stimolati, sia da polimorfismi genetici dei recettori per le gonadotropine FSH e LH o da inquinanti ambientali.

Nel gruppo 3 e 4 è la ridotta riserva ovarica che in primis diminuisce le possibilità riproduttive [17].

La donna POR, secondi i criteri sopradescritti, ad esclusione del gruppo 1 che complessivamente nel lungo termine è contraddistinta da tassi di CLBR non dissimili dalle normal-responder [27], è caratterizzata da bassi tassi di successo nella fertilizzazione in vitro sia che si utilizzino protocolli di stimolazione standard, sia “mild” (che impiegano dosaggi di gonadotropine inferiori allo standard, associati spesso a terapia orale antiestrogenica come il clomifene citrato o, nei Paesi dove è concesso, con inibitore dell’enzima aromatasi letrozolo), sia su ciclo spontaneo (senza impiego di terapia esogena, culminante il più delle volte con il recupero di un mono-follicolo) [28].

Fondamentale, nelle donne POR che affrontano il percorso di procreazione medicalmente assistita, è offrire percorsi di stimolazione ovarica che massimizzino il numero di ovociti recuperati e che questi percorsi siano gestiti con rapidità tra un ipotetico tentativo e l’altro, evitando l’alta incidenza di drop-out che li contraddistingue e scongiurando, alla luce del naturale declino della qualità ovocitaria nel tempo, che l’efficienza cali ulteriormente.

Oggigiorno, non risultano disponibili opzioni di trattamento che influiscano sulla qualità degli ovociti o interventi terapeutici validati che mirino a migliorare la risposta ovarica (come ad esempio l’uso di dosi aumentate di gonadotropine o il cotrattamento o esposizione preliminare all’ormone della crescita o ad androgeni). Per massimizzare il recupero ovocitario nel più breve periodo pare essere promettente l’impiego del protocollo di stimolazione DuoStim [29] (due stimolazioni ovariche ravvicinate nello stesso ciclo ovarico, la prima tradizionale in fase follicolare e la successiva in fase luteale), per ora non consigliato nella pratica ambulatoriale comune [5]. Pertanto, la gestione medica delle donne meno giovani a bassa prognosi rimane particolarmente difficile costituendo una sfida nel trattamento di fecondazione in vitro.

Sino a quando non saranno disponibili nuovi interventi terapeutici per questo gruppo, fondamentale è proseguire nell’accrescere la consapevolezza in tutti sul declino delle possibilità riproduttive legato all’età, per gestirne al meglio le aspettative, oltreché informare le donne più giovani sulle possibili opzioni di conservazione della fertilità, come ad esempio la crioconservazione degli ovociti [27].